Proboj shizofrenije: Znanstvenici bacaju svjetlo na biološki uzrok

Što uzrokuje shizofreniju? Ovo je pitanje koje je izazvalo znanstvenike jer je poremećaj prvi put identificiran prije gotovo 130 godina. Sada, po prvi put, istraživači su osvijetlili biološko podrijetlo bolesti.

U onome što je pozdravljeno “proboj” u shizofrenija Istraživanje, znanstvenici s Harvard Medical School, The Broad Institute i Boston Children’s Hospital – svi u Massachusettsu – otkrili su kako gen nazvan komponenta komplementa 4 (C4) igra ključnu ulogu u razvoju shizofrenije.

Istraživački tim-uključujući višeg autora Stevena McCarroll-a, izvanrednog profesora genetike i direktora Genetics for Stanley Center na Harvardu-kaže da njihova otkrića mogu pomoći u razvoju prijeko potrebnih novih tretmana i preventivnih strategija za shizofreniju.

Shizofrenija je mentalni poremećaj koji karakterizira halucinacije, zablude, disfunkcionalni misaoni procesi i uznemireni pokreti tijela.

Procjenjuje se da oko 21 milijuna ljudi širom svijeta ima shizofreniju, a simptomi su najčešće u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi.

Bolest je prvi put otkrio njemački psihijatar DR. Emile Kraepelin 1887. godine, premda je izraz “shizofrenija” bio korišten do 1910. godine, koji je skovao švicarski psihijatar Paul Eugen Bleuler. Ime je dolazilo od grčkih riječi “Schizo” (Split) i “Phren” (um), što potiče mit da ljudi sa shizofrenijom imaju podijeljene ličnosti; ovo nije slučaj.

Razumijevanje genetskih korijena shizofrenije

U godinama otkad je otkrivena shizofrenija, istraživači naporno rade na utvrđivanju temeljnih bioloških mehanizama koji uzrokuju bolest.

Nedostatak razumijevanja na ovom području ometalo je otkriće lijeka ili preventivnih strategija za shizofreniju; Trenutačni tretmani – poput antipsihotičkih lijekova – mogu se samo usredotočiti na uklanjanje simptoma.

Sve više, istraživači su gledali kako shizofreniju može uzrokovati genetski čimbenici, na temelju saznanja da je poremećaj nasljedan. U srpnju 2014., radna skupina za shizofreniju konzorcija za psihijatrijsku genomiku – uključujući istražitelje iz centra Stanley – identificirao više od 100 područja ljudskog genoma koji su povezani s poremećajem.

Sada su McCarroll i njegovi kolege izgradili na tim nalazima, identificirajući specifični gen za koji se čini da ima najjaču povezanost sa rizikom od shizofrenije. Ovaj gen je C4, za koji je već poznato da igra ključnu ulogu u imunološkom sustavu, upozoravajući imunološke stanice na patogene koje je potrebno uništiti.

Specifične strukture C4 povezane s povećanim rizikom shizofrenije

Za njihovu studiju, nedavno objavljeno u časopisu Priroda, Tim je namjeravao bolje razumjeti kako C4 radi u mozgu.

McCarroll i njegov kolega Aswin Sekar, dr. Med/doktorat na Harvard Medical School, stvorili su novu molekularnoj tehnici koja je timu omogućila karakterizaciju strukture gena C4 u uzorcima DNK više od 65.000 pojedinaca, od kojih je oko 29.000 imalo shizofrenije a 36.000 nije.

Uz to, istraživači su analizirali aktivnost C4 u gotovo 700 uzoraka mozga nakon morge.

Istraživači objašnjavaju da C4 geni imaju značajnu varijabilnost u svojoj strukturi, što znači da se broj primjeraka i varijanti gena može razlikovati od osobe do osobe. To se obično ne događa s većinom drugih gena, čineći C4 genom od interesa.

Ovaj grafikon prikazuje C4 gen na kromosomu 6 koji se uzdiže iznad svih ostalih gena koji su povezani sa shizofrenijom, što ukazuje da C4 predstavlja najjači rizik za poremećaj.
Kreditna slika: Konzorcij psihijatrijske genomike

Tim je bio iznenađen njihovim rezultatima; Otkrili su da specifične strukture gena C4 mogu predvidjeti aktivnost gena C4 u mozgu. Nadalje, otkrili su da su određene strukture gena C4 u mozgu dovele do pojačane ekspresije određenih oblika C4 koji su bili povezani s povećanim rizikom od shizofrenije.

Detaljno, istraživači su otkrili da što je više struktura gena C4 dovela do ekspresije varijante C4A u mozgu, to je veći rizik osobe od shizofrenije.

C4 sinapse “Prune” za povećanje rizika od shizofrenije

Zatim je tim namjeravao bolje razumjeti kako određene strukture gena C4 povećavaju rizik od shizofrenije.

Istraživači su prilagodili tehniku molekularne genetike koja je prethodno korištena u modelima miša za proučavanje “obrezivanja” sinapsi – veza između moždanih stanica ili neurona – i ulogu C4 u imunološkom sustavu.

Koristeći ovu prilagođenu metodu da bi se vidjelo koju ulogu C4 igra u mozgu miševa, istraživači su otkrili da je gen ključan za sinaptičko obrezivanje – proces kojim se sinapse pojednostavljuju, a koji se obično javlja u kasnoj adolescenciji/ranoj odrasloj dovi kod ljudi.

Konkretno, tim je utvrdio da je aktivnost C4 potrebna kako bi se protein zvan C3 prenio na sinapse, što djeluje kao signal da sinapse treba obrezati.

Uz to, istraživači su otkrili da što je veća aktivnost C4 u mozgu miševa, to su više sinaptičke obrezivanje tijekom sazrijevanja.

Tim kaže da njihova otkrića mogu objasniti zašto se shizofrenija razvija u kasnoj adolescenciji ili ranoj odrasloj dobi; Prekomjerna sinaptička obrezivanje uzrokovana povećanom aktivnošću C4 u ovom trenutku može pokrenuti početak simptoma.

Rezultati također mogu objasniti zašto neki ljudi sa shizofrenijom imaju tanji moždani korteks s manje sinapsi. Cerebralni korteks je vanjski sloj mozga koji igra ulogu u sjećanju, jeziku, inteligenciji i svijesti.

Nadalje, istraživači kažu da njihova otkrića podržavaju teoriju da komponente imunološkog sustava igraju razvojnu ulogu u mozgu, a ne samo pomažući u borbi protiv infekcije.

“Isti proteini rade jednu stvar na periferiji za imunitet, a druga stvar u mozgu”, kaže McCarroll. “To je pametan način na koji priroda ponovno koristi iste molekule za različite poslove.”

„Ključna prekretnica u borbi protiv mentalnih bolesti ‘

Dok je istraživanje u svojim ranim danima, nalazi nesumnjivo predstavljaju proboj u razumijevanju razvoja shizofrenije.

U razgovoru Washington Post, Steven Hyman, direktor Stanley Centra, pozdravio je istraživanje kao “najznačajnije mehaničko istraživanje o shizofreniji ikad.”

“Ja sam hrskav, stari, skeptik,” dodao je. “Ali gotovo sam vrtoglav zbog ovih nalaza.”

I nije čudo što su znanstvenici tako uzbuđeni; Otkrivanje da gen C4 može igrati ključnu ulogu u riziku osobe od shizofrenije, može otvoriti vrata strategijama koje sprečavaju bolest.

“Ovo otkriće obogaćuje naše razumijevanje sustava komplementa u razvoju mozga i bolesti, a nismo mogli napraviti taj skok bez genetike”, kaže koautorica studije Beth Stevens iz Odjela za neurologiju u Bostonskoj dječjoj bolnici.

“Daleko smo od liječenja na temelju toga”, dodaje ona, “ali uzbudljivo je pomisliti da bismo jednog dana mogli odbiti postupak obrezivanja kod nekih pojedinaca i smanjiti njihov rizik.”

Komentirajući rezultate, Bruce Cuthbert, vršilac dužnosti direktora Nacionalnog instituta za mentalno zdravlje – koji je pomogao u financiranju studije – kaže:

“Ova studija označava ključnu prekretnicu u borbi protiv mentalnih bolesti. Budući da su molekularno podrijetlo psihijatrijskih bolesti malo shvaćeno, napori farmaceutskih kompanija da slijede nove terapeutike malo je i daleko između.

Ova studija mijenja igru. Zahvaljujući ovom genetskom proboju, konačno možemo vidjeti potencijal za kliničke testove, rano otkrivanje, nove tretmane, pa čak i prevenciju.”

Zatim se tim nada da će stvoriti modele miša s ljudskim C4 varijantama povezanim sa rizikom shizofrenije. Cilj im je saznati više o tome kako C4 doprinosi sinaptičkom obrezivanju i utvrditi može li takvo obrezivanje igrati ulogu u drugim neurološkim stanjima.

“Na ovom području znanosti, naš san bio je pronaći mehanizme bolesti koji vode do novih vrsta liječenja”, kaže McCarroll. „Ovi rezultati pokazuju da je moguće preći iz genetskih podataka na novi način razmišljanja o tome kako se bolest razvija – nešto što je bilo potrebno u velikoj mjeri.”

Komentiraj